Vorwort
Bei vielen Menschen löst bereits die Erwähnung der Chemotherapie ein unangenehmes Gefühl aus. Einer der Gründe für dieses Gefühl sind die gut verbreiteten Gerüchte, die einen Menschen nur erschrecken und die Aufmerksamkeit auf einen halbinformierten oder voreingenommenen Erzähler lenken sollen. Es gibt nur ein einziges Mittel, um unnötigen Ängsten vor einer evtl. Chemotherapie vorzubeugen - eine vollständige und objektive Information, ohne dass die Wirkungen und Erfolge zu hoch gepriesen und die unerwünschten Nebenwirkungen bagatellisiert werden. Dies, lieber Leser, ist auch das Anliegen dieses Werkes.
J. Artner
Sie können sich im allgemeinen Teil über den Einsatz, die Wirkungen und
die Nebenwirkungen der Chemotherapie einen Überblick verschaffen. Den
speziellen Teil empfehle ich nur dann zu lesen, falls Sie auf die einzelnen
Medikamentengruppen näher eingehen wollen.
1. Allgemeines
1.1 Was ist Chemotherapie?
Chemotherapie ist die Bezeichnung einer medikamentösen Behandlung mit dem Ziel, Krebszellen abzutöten bzw. deren unkontrolliertes Wachstum unter Kontrolle zu bringen. Sie wird auch mit dem Begriff Zytostatikatherapie (1) gleichgesetzt, welcher übersetzt, Zellstasetherapie also Zellstillstand- oder Zellwachstumsstillstandtherapie bedeutet. Die Therapie wird meist in mehreren Zyklen/Sitzungen durchgeführt und es werden Erholungsphasen eingeschoben, während welcher der Patient das Krankenhaus verlassen kann. Die meisten Chemotherapeutika sind med. Substanzen pflanzlicher oder mikrobieller Herkunft, welche sehr starke Wirkungen auf zellulärer Ebene haben.
1.2 Einsatz der Chemotherapie
Die Einsatz der
Chemotherapuetika richtet sich nach der Tumorart, dem Stadium und dem
Differenzierungsgrad zum Zeitpunkt des Therapiebeginns. Die Tumorart wird
nach dem Ursprungsgewebe und der Lokalisation des Geschwürs bestimmt.
Heute sind bereits alle Tumorarten bekannt und in den Publikationen der
WHO (Weltgesundheitsorganisation) katalogisiet. Die Klassifikation des
Stadiums richtet sich nach der Größe des Tumors, seiner Ausdehnung auf
die Lymphknoten und nach dem Vorhandensein von Metastasen, also Tochtergschwüren.
Der Differenzierungsgrad wird durch mikroskopische und evtl. histochemische
Untersuchungen ermittelt und sagt etwas über die Entartung der Zellen
aus(2). Die exakte therapeutische Dosis wird durch die Patientenparameter
wie Alter, Gewicht, Größe und die körperliche Verfassung bestimmt, da
der Spielraum zwischen den erwünschten Wirkungen und unerwünschten Nebenwirkungen
sehr gering ist. Man spricht auch von einer kleinen therapeutischen Breite
(5).
Grundsätzlich kann man bei der Therapie drei verschiedene Ziele verfolgen.
Je nach den oben genannten Kriterien kann eine vollständige Heilung (siehe
Kap. 1.2.1 Kurative Therapie), eine die chirurgische Behandlung ergänzende
Chemotherapie (siehe Kap. 1.2.2 Adjuvante Therapie), oder eine nur die
Tumorerkrankungssymptome mildernde Therapie (siehe Kap. 1.2.3 Palliative
Therapie) bei sehr fortgeschrittenen Erkrankungen angestrebt werden (3).
1.2.1 Kurative Therapie
Mit dem „kurativ“ bezeichnet man in der Medizin all jene therapeutische Maßnahmen, welche zu einer (totalen) Heilung des Patienten führen sollen. Dies setzt voraus, dass alle Tumorzellen abgetötet werden. Eine Chemotherapie als kurative Monotherapie (die einzige Therapiekomponente) ist nur bei wenigen Krebsarten indiziert. Oftmals bedarf es noch nachträglicher oder vorausgehender chirurgischer Intervention (siehe Kap. 1.2.2 Adjuvante Therapie) oder es werden Kombinationen von Chemotherapeutika benutzt. Die Grunde hierfür können im besseren Wirkungsprofil der Kombinationen, niedrigeren Resistenzraten und verminderten Nebenwirkungen liegen. Tabelle 1 zeigt die statistisch ermittelten Erfolge einer kurativen Chemotherapie bei einigen Tumoren:
Tab. 1. - Heilungsraten kurativer Chemotherapie
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Tumorart |
Heilungsrate |
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Chorionkarzinom |
60-90 |
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Quelle: Forth, Henschler, Rummel (3)
1.2.2 Adjuvante Therapie
Die adjuvante Therapie ist eine ergänzende Maßnahme zu anderen Therapieformen (z.B. chirurgische Behandlung). Das Ziel ist entweder eine zusätzliche Bekämpfung der Mikrometastasen (Tochtergeschwüre eines Tumors) von Kolonkarzinomen, Mammakarzinomen und gewisser Hodentumoren (5), oder eine präoperative Verkleinerung der Tumorgröße (z.B. neoadjuvante Therapie von Osteosarkomen) mit anschließender chirurgischen Tumorextraktion.
1.2.3 Palliative Therapie
Es konnen auch Fälle eintreten, bei denen eine Heilung des Tumorleidens sehr unwahrscheinlich ist, sei es durch eine schlechte Lokalisation des Tumors oder durch ein Krebsleiden im weit fortgeschrittenen Stadium (z.B. viele Metastasen, große Organschäden,etc.). In solchen Fällen bedient man sich chemotherapeutischer Maßnahmen nur mit dem Ziel, eine Verbesserung der Lebensqualität bzw. eine Verlängerung der Überlebenszeit zu erreichen. Die Medikamente werden in solchen Fällen auch gewebsschonender verabreicht, um evtl. Nebenwirkungen (zusätzliche Patientenbelastung, medikamenteninduzierte Symptome, etc.) zu vermeiden. Obwohl es eher eine Seltenheit ist, sollte erwähnt werden, dass eine primär palliative Therapie in manchen Fällen in eine kurative Therapie (mit einer Heilung des Krebsleidens) umschlagen kann.
1.3 Wirkungen der Chemotherapeutika
Um die Wirkungen und Nebenwirkungen der Behandlung mit Chemotherapeutika zu verstehen, ist es wichtig, kurz einige Grundkenntnisse von der (Krebs-)Zelle und der Genetik zu vermitteln:
1.3.1 Das Genom
Das Genom ist das
genetische Material der Zelle. Jede vom Körper stammende Krebszelle besizt
genetisches Material, welches im sog. Zellkern lokalisiert ist und welches
für die Funktion und Vermehrung der Zelle verantwortlich ist. Das genetische
Material besteht aus sog. Desoxyribonukleinsäuren (DNS) und Ribonukleinsäuren,
welche aus einem Rückgrat aus Zucker- (Ribose oder Desoxyribose) und Phoshatmolekülen
bestehen, aus dem sog. Purin- und Pyrimidinbasen herausragen (siehe Abb.1).
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Abb.
1. - Desoxyribonukleinsäure |
1.3.2 Der Zellzyklus
Es gibt Zellen,
welche einer ständigen Teilung unterzogen sind, und es gibt Zellen, welche
nach ihrer Ausreifung oder nach einem Impuls nicht mehr zur Teilung befähigt
sind. Für entartete Krebszellen gilt grundsätzlich das erste. Sie vermehren
und teilen sich unkontrolliert, infiltrieren und verdrängen Gewebe und
haben die Möglichkeit, Metastasen (Tochtergeschwülste) zu bilden. Solche
sich teilende Zellen durchlaufen eine Kaskade von Vorgängen, welche in
ihrer Gesamtheit den Zellzyklus bilden (siehe Abb. 2). Es gibt z.B. Tumorarten
(Ovarialkarzinom, Mammakarzinom), deren Zellzyklus stark unter hormonellen
Einflüssen steht. Chemotherapeutika aus der Klasse der Hormone, wie Flutamid,
Tamoxifen, Prednison und die an deren Aufbau beteiligten
Substanzen wie Formestan finden bei der Therapie von hormonsensitiven
Tumoren immer häufiger Verwendung (näheres siehe Kap. 2 Cytostatika -
Spezieller Teil).
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Abb.
2 - Der Zellzyklus |
1.3.3 Synthesephase
Da sehr viele Chemotherapeutika
genau in dieser Phase ihre Wirkung entfalten, werden wir diese Phase der
Verdoppelung des Genoms ein wenig näher betrachten:
Um die DNS zu kopieren, braucht man mehrere Komponenten (siehe Abb. 3).
Zunächst braucht man ein Enzymsystem, welches den DNS-Doppelstrang in
Einzelstränge zerlegt und entwindet. Ein entwindendes Enzymsystem ist
die Topoismerase, welche die DNS auf die Replikation vorbereitet, indem
sie bestimmte Abschnitte strukturell verändert. Dieses Enzym wird heute
erfolgreich durch Chemotherapeutika aus der Gruppe der Topoismerase-Inhibitoren
(Hemmer) blockiert. Zu dieser Gruppe gehören Substanzen wie Etoposid,
Teniposid, Irinotecan und Topotecan (näheres siehe
Kap. 2 Cytostatika - Spezieller Teil). Da die DNS immer noch als Doppelstrang
vorliegt, wird sie durch das Enzym Helicase in zwei Einzelstränge getrennt.
Dies geschieht durch Aufspaltung der Wasserstoffbindungen zwischen den
Purin- und Pyrimidinbasen. Durch Chemotherapeutika aus der Gruppe der
alkylierenden Substanzen (Alkylantien) lässt sich auch dieser Schritt
unterbinden. Alkylierende Substanzen modifizieren chemisch verschiedene
Zellbestandteile, vor allem aber die Basen der DNS, durch Einführung neuer
Kohlenwasserstoffgruppen in die Moleküle. Die so veränderten Basen gehen
danach stärkere Bindungsreaktionen ein, was zu Quervernetzungen innerhalb
des DNS-Stranges (sog. Cross-Links) führt und eine Trennung durch Helicasen
und weitere Enzyme unmöglich macht. Zu dieser Gruppe gehören Substanzen
wie Cyclophosphamid, Ifosfamid, Carmustin, Busulfan
und Dacarbazin (näheres siehe Kap. 2 Cytostatika - Spezieller Teil).
Die Zellen in der Synthesephase sind für diese Substanzen besonders sensitiv
(3). Eine weitere Gruppe von Chemotherapeutika, die Platinverbindungen,
wirken auch alkylieren und somit den Alkylantien ähnlich. Zu den Platinverbindungen
werden Substanzen wie Cisplatin und Carboplatin (näheres
siehe Kap. 2 Cytostatika - Spezieller Teil) gezählt. Der nächste Schritt
der DNS-Replikation ist das Ablesen und Kopieren des Einzelstranges. Hierfür
sind sowohl mehrere Enzymsysteme (Polymerasen I u. -III, Primasen, Ligasen,
Telomerasen) als auch das Vorhandensein von DNS-Bausteinen (Ribosephosphate,
Basen) Voraussetzung. Dieser Schritt wird durch die Chemotherapeutika
aus den Gruppen der Antimetaboliten, der Hydroxyharnstoffen und den speziellen
Antibiotika gehemmt. Die Antimetaboliten ersetzen oder hemmen einen oder
mehrere Bausteine der DNS oder deren richtigen Zusammenbau. Zu dieser
Gruppe gehören Folsäureantagonisten wie Methotrexat (hemmt das
Enzym Dihydrofolat-Reduktase, welches die für die C-Atomübertagungen notwendige
Folsäure bereitstellt) und Purin- oder Pyrimidinanaloga wie 6-Mercaptopurin,
6-Thioguanin, 5-Fluoruracil und Cytarabin, welche
zwar gewisse molekulare Ähnlichkeiten mit den richtigen DNS-Basen haben,
beim Einbau jedoch falsch abgelesen werden oder keinen richtigen genetischen
Kode darstellen. Die Folge ist selbstverständlich Zelluntergang. Hydroxyharnstoffe
hemmen wiederum den richtigen Aufbau der Basen (durch Hemmung des Enzyms
Ribonukleotid-Reduktase, welches Ribonukleosiddiphosphate in die DNS-Desoxyribonukleotide
umwandelt). Die speziellen Antibiotika sind die Antracycline und Actinomycine
Daunorubicin, Epirubicin, Doxorubicin, Dactinomycin,
Mitoxantron und Amsacrin. Sie führen sowohl zur Bildung
von freien Radikalen (reaktive Atome, welche Zellmaterial angreifen),
als auch über Interkalation (durch Strukturähnlichkeit werden sie zwischen
normale Basen eingebaut) und Topoismerasehemmung zu DNS-Strangbrüchen.
Wir werden auf alle diese Substanzen im Kap. 2, Cytostatika - Spezieller
Teil, näher eingehen.
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Abb.
3 - DNS-Replikation |
1.3.4 Mitosephase
Der nächste Angriffspunkt
der Chemotherapeutika ist die Mitosephase, die Phase der Zellteilung.
Die Mitosephase kann man weiter in vier Phasen/Schritte unterteilen (siehe
Abb. 4):
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Abb.
4 - Die Mitosephase |
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In der nachfolgenden Anaphase (Ana.) kommt es, wieder durch den Zug des Spindelapparats, zu einer Auftrennung der identischen Genomkopien, welche in Richtung Zellpol gezogen werden. Die Telophase (Tel.) dient der Zelltrennung. Dabei wird die Zellmembran entlang eines Äquators eingeschnürt. Die Verteilung der Zellplasmabestandteile ist dann abgeschlossen und es beginnen sich in den Tochterzellen Kernhüllen (c) auszubilden. |
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Die Chemotherapeutika aus der Gruppe der (Mitose)spindelgifte können bereits in den ersten Phasen (Prophase, Metaphase) der Mitose wirken, da ihr Angriffsziel der Spindelapparat (genauer die Tubulinfäden) der sich teilenden Zelle ist. Zu den Spindelgiften gehören die Vinca-Alkaloide (Pflanzenalkaloide) Vincristin, Vinblastin, Vindesin und die relativ neuen Taxane wie Paclitaxel (5) (näheres siehe Kap. 2 Cytostatika - Spezieller Teil). Diese Substanzen gehen stabile Verbindungen mit dem Tubulin (Baustein des Spindelapparats) ein, wodurch dieser seine mechanischen Fähigkeiten (Ziehen der Genomkopien zu den Zellpolen) und seine Stabilität verliert, und dadurch für die Zellteilung unbrauchbar wird.
1.4 Nebenwirkungen der Chemotherapie
Wie aus dem vorigen Kapitel ersichtlich, wirken Chemotherapeutika vor allem auf schnellwachsende Gewebe, welche aus stark mitotisch aktiven Zellen bestehen. Dies ist aber nicht nur eine Eigenschaft von Tumorzellen, sondern auch von schnellwachsenden Zellverbänden, welche dann für die Dauer der Therapie (meistens nur vorübergehend) von der antimitotischen Wirkungen der Chemotherapeutika in Mitleidenschaft gezogen werden. In der zeitlichen Reihenfolge können folgende Nebenwirkungen auftreten:
1.4.1 Übelkeit und Erbrechen
Diese Nebenwirkungen gehören zu den am meisten befürchteten Komplikationen der Chemotherapie. Sie treten sehr häufig bei Behandlung mit den Substanzen Cisplatin, Dacarbazin und Cyclophosphamid (5) und zwar bereits 2-6 Stunden nach der Medikamentengabe (5,7) auf. Die Ursache der allgemeinen Übelkeit oder des Erbrechens ist einerseits die chemische Reizung des Brechzentrums im Gehirn (sog. Area Postrema), andererseits die Reizung des Gastrointestinaltraktes (Magen-Darm-Traktes). Im Gastrointestinaltrakt sind die Zellen der Schleimhäute einer ständigen Teilung (Mitose) unterzogen und werden somit schnell von den Wirkungen der Chemotherapeutika erfasst. Ihre Teilung sistiert, es kommt zum Wachstumsstillstand und Zelltod durch Mitosehemmung. Durch den Zellzerfall werden Substanzen (Serotonin) freigesetzt und Nervenfasern aktiviert, welche einen Brechreiz auslösen können. Diese Nebenwirkungen lassen sich durch Antiemetika (Substanzen gegen Brechreiz) wie Metoclopramid (5), Ondasetron, Dolasetron, Domperidon (7) und entsprechende Diät mildern. Sie sind nur vorübergehend und verschwinden nach der Chemotherapie.
1.4.2 Infektanfälligkeit
Da die Granulozyten und Lymphozyten (Zellen der Immunabwehr) auch zu den schnell proliferierenden (wachsenden/sich teilenden) Zellen gehören, werden sie häufig von den antimitotischen Wirkungen der Chemotherapeutika erfasst. Bedingt durch die Granulozytopenie und Lymphozytopenie (Mangel an Granulozyten und Lymphozyten) besteht erhöhte Anfälligkeit für virale, bakterielle und mykotische Infekte (Pilzinfektionen). Um einer Infektion vorzubeugen, sollten deshalb Patienten während einer Chemotherapie besonders auf Hygiene und Sauberkeit achten, alle evtl. Wunden richtig desinfizieren und regelmäßig ihre Körpertemperatur messen. Bei erhöhten Temperaturen (über 38 °C besteht Verdacht auf Infektionen) sollten die Betroffenen sofort einen Arzt konsultieren, welcher mit adäquaten Antibiotika die Infektion bekämpfen, oder mit Gaben von sog. Colony-stimulating- Factors (z.B. G-CSF, NEUPOGEN®, Granulozytenstimuliernder Faktor regt den Granulozytenpool zur Vermehrung und Reifung an) die Immunantwort stärken wird (5).
1.4.3 Blutungsneigung
Eine weitere befürchtete Komplikation der Chemotherapie ist die Thrombozytopenie (Verminderung der Blutplättchenzahl), welche eine erhöhte Blutungsneigung nach sich ziehen kann. Es kann zu stärkeren und verlängerten Blutungen aus Wunden, Zahnfleischblutungen oder zu spontanen Haut- und Schleimhautblutungen (Mikrohämatome, Petechien = kleine punktförmige Blutungen an Haut oder Schleimhäuten) kommen. Gefährdet sind vor allem Frauen während der Menstruationsblutung (falls diese nicht durch die Chemotherapie unterdrückt wird, siehe Kap. 1.4.7. Menstruationsstörungen). Während der Chemotherapie sollten deshalb jegliche Verletzungen vermieden werden. Falls nötig, kann der Arzt Thrombozytenpräparate zur Substitution in die Therapie miteinbeziehen.
1.4.4 Anämie
Die Erythrozyten können auch von den zytostatischen Wirkungen der Chemotherapeutika in Mitleidenschaft gezogen werden. Der Mangel an Erythrozyten (Anämie), welche den Sauerstoff im Blut transportieren, kann Gewebshypoxie, Müdigkeit, Schwäche, Schwindelgefühl, Azidose und Kollapsneigung verursachen. Der Arzt kann diese Nebenwirkungen durch Gabe von Erythrozytenlösungen oder Erythrozytenwachstum stimulierender Faktoren (EPO, Erythropoetin, ERYPO®) supprimieren.
1.4.5 Schleimhautschäden
Die Schädigung der gastointestinalen Schleimhäute und das Erbrechen wurden bereits im Kapitel 1.4.1 Übelkeit und Erbrechen erwähnt. Alle Schleimhäute sind stark mitotisch aktive Gewebe (Zellverbände) und somit chemotherapieanfällig. Es kann deshalb im Laufe der Chemotherapie zu Ulkusbildung (Geschwüre) und zu lokalen Entzündungen wie Stomatitis (Mundschleimhautentzündung), Ösophagitis (Speiseröhrenentzündung) und Enteritis (Darmentzündung) mit konsekutiven Geschmacksstörungen, Blutungen und/oder Durchfällen kommen. Man kann diese (meist nur vorübergehende, auf den Zeitraum der Chemotherapie beschränkte) Komplikationen durch Diätmaßnahmen (Schonkost) und medizinische Mundspüllösungen mildern.
1.4.6 Haarausfall
Eine der am meisten befürchteten Nebenwirkungen der Chemotherapie ist der Haarausfall, obwohl es sich nur um eine vorübergehende „kosmetische (und psychische) Narbe“ handelt. Der Grund für den Haarausfall liegt in der Schädigung der (mitotisch aktiven) Haarwurzelzellen durch die Chemotherapeutika (z.B. Etoposid). An dieser Stelle sollte erwähnt werden, dass nicht alle Chemotherapeutika Haarausfall verursachen, und dass der Haarausfall bei den Patienten unterschiedlich stark ausgeprägt ist. Der vorübergehende Haarverlust wird nach der Chemotherapie, bzw. schon während der letzten Therapietage repariert, und die Haare beginnen nachzuwachsen. Da diese Nebenwirkung rein psychologischer/kosmetischer Natur ist, empfielt sich bei Bedarf die Anschaffung einer Perücke und/oder Anschluss an eine psychologisch orientierte Patientenhilfsgruppe.
1.4.7 Menstruationsstörungen/Keimzellstörungen
Während und nach der Chemotherapie können, bedingt durch hormonelle Schwankungen, extreme psychische und körperliche Belastung/Auszehrung (verursacht durch Hormonschwankungen, Nährstoffmängel, Persönlichkeitsänderungen), und den antimitotischen Effekt der Chemotherapeutika auf die Keimzellen (direkte Wirkung auf Eizellen und Spermien) Fertilitätsstörungen, Menstruationsstörungen und Libidoveränderungen (sexuelle Persönlichkeitsveränderungen) auftreten. Das Risiko einer Unfruchtbarkeit kann bei Frauen durch zusätzliche Hormontherapie verringert werden. Vor allem bei Patienten mit Kinderwunsch nach der Therapie sind regelmäßige Hormon- und Fertilitätsuntersuchungen/-tests mit Beratung empfehlenswert.
1.4.8 Mutagene Wirkungen
Der Angriff der Chemotherapeutika am Genom einer Zelle muss nicht unbedingt Mitosehemmung, Wachstumsstillstand oder den Untergang der Zelle bedeuten. Es kann schlechter durchblutete Areale mit Zellen geben, in welchen der Wirkstoff nicht die erforderliche therapeutische Dosis entfalten kann, die Zelle kann über Resistenzmechanismen, welche sie ganz oder teilweise vor der Wirkung der Substanz schützen, verfügen, es können auch Kontrollenzyme und Zellen (Immunzellen, siehe Kap. 1.4.2.), welche eine entartete Krebszelle erkennen und töten oder am Wachstum hindern können, in Mitleidenschaft gezogen werden. Das durch Chemotherapie veränderte genetische Material kann (sehr selten) falsch kopiert und auf Tochterzellen weitergegeben werden. Alle diese Faktoren können die Entstehung und das Weiterbestehen von Genommutationen begünstigen (mutagene Wirkung), wodurch selbst wiederum weitere Krebsentstehung begünstigt wird (karzinogene Wirkung). Sie können auch durch ihre mutagene Wirkung bei schwangeren Frauen eine Fehlgeburt oder Missbildungen des Kindes verursachen (teratogene Wirkung). Von einer Schwangerschaft während der Chemotherapie ist deshalb dringend abzuraten und es wird im Allegemeinen empfohlen, während und kurz nach der Chemotherapie auf Kontrazeption zu achten. Regelmäßige Screeningtests auf Tumore sollten ebenfalls, auch über längere Zeiträume nach der Therapie, durchgeführt werden.
1.4.9 Andere Nebenwirkungen
Es gibt noch eine
Reihe von möglichen Nebenwirkungen auf die wir hier kurz eingehen werden:
Bedingt durch den Zellzerfall der absterbenden (Tumor-)Gewebe kann es
zur Ausschwemmung von Zellmaterial (Nukleotide, Enzyme, etc.) kommen,
welche entweder direkt oder nach deren vermehrtem Umbau Schäden verursachen
können. So kann sich zum Beispiel Hyperurikämie, Gicht und Harnsäurenephropathie
(Nierenschaden) durch den vermehrten Anfall der Nukleotide entwickeln.
Gewisse zelluläre Komponenten können (zusammen mit der bereits erwähnten
Infektneigung) Fieber induzieren. Intrazelluläres Kalium, welches beim
erhöhten (Tumor-)Zelluntergang in die Blutbahn gelangt, kann z.B. Schwankungen
im Säure-Basen-Haushalt des Körpers und Herzrhythmusstörungen verursachen.
Bedingt durch die stark zytotoxische Wirkung mancher Medikamente kann
es bei schlechter Injektion zu lokalen Nekrosen (Gewebsuntergang) kommen.
Diese Gefahr droht vor allem bei versehentlicher Injektion neben das Gefäß
(sog. Paravasat = neben das Gefäß).
Während der Therapie können hormonproduzierende Zellen (Keimdrüsen) geschädigt,
durch Hormonpräparate deren Produktion gehemmt werden oder deren Hormonprodukte
blockiert werden. So führen z.B. östrogenhaltige Präparate zur Verminderung
der körpereigenen Östrogenproduktion, weil die Produktion durch einen
zu hohen Plasmaspiegel dieses Hormons rückwirkend gehemmt wird. Das Resultat
sind dann hormonelle Schwankungen, Hormonmangel, Drüsenunterfunktion (Nebennierenrindeninsuffizienz,
Potenzstörungen, Persönlichkeitsveränderungen, Veränderungen d. Körperbaus,
etc.)
Eine weitere Ursache liegt in der Organselektivität (das Medikament wirkt
aus chemischen Gründen mit besonderer Stärke an einem Organ), Kumulation
(Ansammlung einer Substanz in Zellen oder Organen) oder direkt toxischer
Wirkung gewisser Medikamente (siehe Kap. 2 Spezieller Teil - Chemotherapeutika).
So wird z.B. Neurotoxizität (Parästhesien, Kribbeln, Missempfindungen,
Ohrensausen, Sehstörungen), Kardiotoxizität (Kardiomyopathien, Herzrhythmusstörungen)
und Hepatotoxizität (Leberschaden) bei manchen Medikamenten als Nebenwirkung
beobachtet.
2. Cytostatika, Chemotherapeutika (Spezieller Teil)
2.1 Alkylierende Substanzen
Cyclophosphamid
ENDOXAN® (5), CYCLO-CELL®, CYCLOSTIN® (7), CYTOXAN®, NEOSAR® (6),
LEDOXINA® (8)
Ifosfamid HOLOXAN® (5,7,8), IFO-CELL® (7), IFEX® (6)
Trofosfamid IXOTEN® (9,10)
Chlorambucil LEUKERAN® (5,6,8)
Melphalan ALKERAN® (5,6,8)
Thiotepa THIO-TEPA® (8)
Busulfan MYLECYTAN® (8), MYLERAN® (5,8,10)
Carmustin CARMUBRIS® (5), BICNU® [STERILE CARMUSTINE - BCNU]® (8),
GLIADEL® (11)
Lomustin CECENU® (5,8), CEENU LOMUSTINE (CCNU)® (8,11)
Fotemustin MUSTOPHORAN® (8)
Dacarbazin DETIMEDAC® (5,10), DTIC-DOME® (10,11), DAKARBAZIN® (8)
Procarbazin NATULAN® (10), MATULANE® (11)
Alkylierende Substanzen modifizieren chemisch die Basen der DNS durch
Einführung neuer Kohlenwasserstoffgruppen in die Moleküle. Die so veränderten
Basen gehen danach stärkere Bindungsreaktionen ein, was zu Quervernetzungen
innerhalb des DNS- Stranges (sog. Cross-Links) führt und eine Trennung
durch Helicasen und weitere Enzyme unmöglich macht. Weiter kann es zu
DNS-Strangbrüchen kommen. Sie sind besonders bei malignen Lymphomen, Mamma-,
Bronchial- und Ovarialkarzinomen wirksam und sind häufig Bestandteile
vieler Kombinationspräparate.
Zu ihren Nebenwirkungen gehören Übelkeit, Erbrechen, Knochenmarkssuppression
(Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie,etc.) und Haarausfall. Substanzspezifische
Nebenwirkungen sind Kardiotoxizität, Urotoxizität (Cyclophosphamid), Neurotoxizität
(Dacarbazin, Procarbazin), Hepatotoxizität (Dacarbazin), Mutagenität (Procarbazin).
2.2 Antimetabolite
Cytarabin UDICIL®
(5,7), ALEXAN®, ARA-CELL® (7), CYTOSAR-U® (6,8)
Methotrexat MTX Hexal® (5,7,), FARMITREXAT®, LANTAREL®, METEX® (7),
MTX EBEWE® (8)
5-Fluoruracil FLUROBLASTIN® (5,7), EFUDIX®, RIBOFLUOR® (7)
6-Mercaptopurin PURI-NETHOL® (5,6), MERCAP® (7), MERCAPTOPURIN LÉCIVA®
(8)
Azathioprin IMUREK® (5,7), AZAIPRIN®, AZAMEDAC®, ZYTRIM® (7)
Pentostatin NIPENT® (5,7)
6-Thioguanin THIOGUANIN-WELLCOME® (7), LANVIS® (8)
Fludarabin FLUDARA® (6,7,8)
Cladribin LEUSTATIN® (7,8)
Gemcitabin GEMZAR® (7,8)
Tegafur FTORAFUR® (8)
Die Purin- und Pyrimidinanaloga werden wegen ihrer Strukturähnlichkeit
mit den Nukleotiden in die DNS-Synthese eingeschleust und hemmen gleichzeitig
den enzymatischen Aufbau weiterer Nukleotide (Ribonukleotid-Reduktase-Hemmung).
Es kommt zur verminderten Synthese normaler DNS-Bausteine und zum Einbau
falscher Bausteine. Der Folsäureantagonist Methotrexat hemmt das Enzym
Dihydrofolsäure-Reduktase, wodurch es zu einer Verminderung des zellulären
Folsäuregehaltes und anderer, an C1- Übertragungsreaktionen beteiligten
Enzymsysteme kommt. Dies und die intrazellulär kumulierenden Methotrexat-Polyglutamate
führen zum Sistieren der Nukleotid-Synthese. Methotrexathaltige Pharmaka
finden vor allem in der Therapie maligner Lymphome, des Mammakarzinoms
und des Chorionkarzinoms Verwendung. Purinanaloga sind besonders bei Chronisch
Lymphatischer Leukämie, die Pyrimidinanaloga besonders bei Akuter Myeloischer
Leukämie und beim Mammakarzinom wirksam.
Zu ihren Nebenwirkungen gehören Übelkeit, Erbrechen, Knochenmarksuppression
(Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie,etc.) und Schleimhautschäden.
Neben Haarausfall sind die spezifischen Methotrexat-Nebenwirkungen die
Nephrotoxizität und Hepatotoxizität.
2.3 Antibiotika
Bleomycin BLEO-CELL®
(5), BLENOXANE® (6), BLEOMYCINUM MACK® (7), BLEOCIN® (8)
Dactinomycin LYOVAC-COSMEGEN® (5), COSMEGEN® (6)
Daunorubicin DAUNOBLASTIN® (5,7), CERUBIDINE® (6,8), RUBOMYCIN®
(8)
Doxorubicin ADRIBLASTIN® (5,7), ADRIAMYCIN® (6), DOXO-CELL® (7),
CAELYX®, OXOLEM® (8)
Epirubicin FARMORUBICIN® (7,8)
Idarubicin IDAMYCIN® (6), ZAVEDOS® (7)
Mitomycin (C) MITO-MEDAC® (5), MITOMYCIN-MEDAC® (7), MUTAMYCIN®
(6,8) MITOMYCIN C KYOWA® (8)
Mitoxantron NOVANTRON® (7), NOVANTRONE® (6)
Amsacrin AMSIDYL® (7,8)
Die zytostatisch wirksamen Antibiotika führen durch Interkalation und
Bildung von Radikalen (hochreaktiven Ionen) zur direkten Störung der DNS-Strukturintegrität.
Actinomycine (Dactinomycin) werden beim Rhabdomyosarkom angewendet. Die
Antrazykline (Daunorubicin, Doxorubicin) finden bei der Therapie von Akuter
Myeloischer Leukämie, Akuter Lymphatischer Leukämie, beim Mamma- und Bronchialkarzinom
Anwendung. Die Substanzen Amsacrin und Mitoxantron werden ebenfalls bei
akuten Leukämien verwendet. Die häufigsten Nebenwirkungen der zytostatisch
wirksamen Antibiotika sind Übelkeit, Erbrechen und Knochenmarkssuppression.
Antrazykline können zusätzlich kardiotoxische Nebenwirkungen verursachen.
2.4 Platinverbindungen
Cisplatin PLATINOL®,
PLATINOL-AQ® (6,8), PLATINEX® (7,8), CISPLATYL®, PLATIDIAM® (8), PLATIBLASTIN®
Carboplatin PARAPLATIN® (6), CARBOPLATIN®, RIBOCARBO® (7), CYCLOPLATIN®
(8)
Die Wirkungen der Platinverbindungen am Genom entsprechen denen der alkylierenden
Substanzen (siehe Kap. 2.1. Alkylierende Substanzen). Diese Substanzen
werden bei der Therapie der Tumoren des Urogenitaltraktes und des Bronchialkarzinoms
benutzt.
Als Nebenwirkungen treten häufig Knochenmarksuppression, Nephrotoxizität
und Neurotoxizität auf.
2.5 Vinca-Alkaloide
Vincristin ONCOVIN®
(6,7,8), CELLCRISTIN® (7), CITOMID®, VINCRISTIN PIERRE FABRE® (8)
Vinblastin VELBE® (5,7,8), VELBAN® (6), VINBLASTIN-RICHTER® (8)
Vindesin ELDISINE® (5,7)
Vinorelbin NAVELBINE® (6,7,8)
Vinca-Alkaloide gehören zu den Mitosespindelgiften. Sie binden mit hoher
Affinität an das Tubulin (Strukturbaustein des Spindelapparates) und verhindern
seine Polymerisation zu den Mitosespindeln. Sie finden in der Therapie
aller malignen Lymphome Anwendung. Zu ihren Nebenwirkungen gehören Knochenmarkdepression
und Neurotoxizität.
2.6 Taxane
Paclitaxel TAXOL®
(5,6,7,8)
Docetaxel TAXOTERE® (7,8)
Die Wirkungen der Taxane am Tubulin sind den Wirkungen der Vinca-Alkaloide
ähnlich. Sie hemmen jedoch nicht die Polymerisation, sondern führen durch
direkte Bindung an Tubulin zu einer Stabilisation des Spindelapparates,
welcher dadurch die Fähigkeit zur Kontraktion-Retraktion (also des Auseinanderziehens
der Chromosomen in der Metaphase und Anaphase der Mitose) verliert. Die
Taxane sind beim Mammakarzinom und Ovarialkarzinom indiziert. Zu ihren
häufigsten Nebenwirkungen gehören Knochenmarkdepression und Neuropathien.
2.7 Topoismerase- Inhibitoren
Etoposid VEPESEID®
(5,6,7,8), LASTET®, ETOPOSIDE DELTA WEST®, ETOPOSIDE PIERRE FABRE® (8)
Teniposid VM-26 BRISTOL® (7), VUMON® (8)
Irinotecan CAMPTOSAR® (6), CAMPTO® (7)
Topotecan HYCAMTIN® (5,7)
Topoismerase-Inhibitoren hemmen die Enzyme Topoismerase I und II, welche
an der Entwindung und Modifikation (vor dem Ablesen oder Kopieren der)
DNS-Stränge beteiligt sind. Dabei hemmen Etoposid und Teniposid selektiv
die Topoismerase II, und Irinotecan und Topotecan die Topoismerase I.
Die ersten beiden Vertreter finden bei der Therapie von akuten Leukämien,
Lymphomen, Bronchial- und Ovarialkarzinomen, die beiden anderen Vertreter
bei Kolonkarzinom Anwendung. Knochenmarkdepression ist bei beiden Gruppen
die zentrale Nebenwirkung.
2.8 Hormone
2.8.1 Glukokortikoide
Prednison ULTRACORTEN®,
DECORTIN® (5,8), DELTASONE® (6)
Prednisolon DECORTIN-H® (8)
Dexamethason DECATRON®, TOBRADEX® (6), FORTECORTIN® (8)
Die Glukokortikoide finden wegen ihrer immunsuppressiven Wirkung (direkte
Hemmung der Gewebshormone Interleukin I und II, welche vor allem Lymphozyten
zum Wachstum und Reifung stimulieren) Anwendung bei der Therapie von Leukämien
und Lymphomen. Ihr Nebenwirkungsspektrum ist sehr breit. Man findet Infektanfälligkeit,
Wundheilungsstörungen, Thrombose-, Hypertonie-, Ödem- , Osteoporose- und
Hyperlipidämieneigung.
2.8.2 Östrogene
Estradiol ESTRADERM®
TTS (5)
Mestranol MESTRANOL® (5)
Fosfestrol HONVAN® (6)
Estramustin CELLMUSTIN®, ESTRACYT® (7)
Polyestradiolphosphat ESTRADURIN® (5,7)
Ethinylestradiol TURISTERON® (6,7)
Die Östrogene hemmen über den Hypothalamisch-Hypophysären-Regelkreis sowohl
ihre eigene Produktion, als auch die Produktion der Zwischenhormone GrRH,
FSH und LH, welche stimulierend auf Keimdrüsen wirken. Die Keimdrüsenhormonproduktion
wird dadurch erfolgreich supprimiert. Therapeutisch wird die Unterdrückung
der Androgenproduktion (Testosteronproduktion) in der Behandlung des hormonsensiblen
(androgensensiblen) Prostatakarzinoms benutzt. Zu den Nebenwirkungen gehören
Übelkeit, Erbrechen, Brustvergrößerung, Hepatotoxizität, Thromboseneigung,
Gynäkomastie, Galaktorrhoe und Gewichtszunahme.
2.8.3 Antiöstrogene
Tamoxifen NOLVADEX®
(5,8), TAMIFEN®, TAMOFEN®, ZITAZONIUM®, JENOXIFEN®, KESSAR®, ZEMIDE® (7,8)
Clomifen DYNERIC® (5)
Die Antiöstrogene blockieren die Östrogenrezeptoren an verschiedenen Organen,
wodurch die wachstums- und aktivitätsstimulierende Wirkung der Östrogene
gehemmt wird. Die östrogensensibilität des Mammakarzinoms (Östrogen regt
das Brustdrüsengewebe zum Wachstum an) ist die Ursache für die therapeutische
Anwendung der Antiöstrogene bei diesem Leiden. Als Nebenwirkung kann sich
depressive Verstimmung zeigen.
2.8.4 Androgene
Testosteron
Testosteronundecaonat ANDRIOL® (5)
Die chemotherapeutische Wirkung der Testosteronderivate ist der chemotherapeutischen
Wirkung der Östrogenderivate sehr ähnlich: Es kommt durch den Hypothalamisch-Hypophysären-Regelkreis
zu einer Hemmung der Keimdrüsenhormonproduktion (bei hohen Sexualhormonspiegeln
wird über den H-H-Regelkreis die GrHR- und somit auch die LH- und FH-Sekretion
gehemmt. Der Mangel an diesen Zwischenhormonen verursacht eine verminderte
Keimdrüsenstimulation, woduch die eigenen Sexualhormone weniger produziert
und sezerniert werden). Testosterongaben an weibliche Patienten mit Mammakarzinom
verursachen somit eine Verminderung der weiblichen, brustgewebestimulierenden
Östrogene im Blut. Als Nebenwirkungen können Virilisierung, Akne, Leberschäden,
Ödeme, Haarausfall und Minderwuchs bei Kindern auftreten.
2.8.5 Antiandrogene
Flutamid -- FLUCINOM®,
FLUTACAN® (8), FUGEREL® (5)
Nilutamid -- ANANDRON® (8)
Bikalutamid -- CASODEX® (8)
Cyproteronacetat ANDROCUR® (5)
Findasterid PROSCAR®, PROPECIA® (5)
Die Antiandrogene hemmen die Androgenwirkungen an den Rezeptoren der Erfolgsorgane.
Sie werden bei der Therapie androgensensibler Prostatakarzinome und benigner
Prostatahyperplasien benutzt. Als Nebenwirkungen können depressive Verstimmung,
Libidoverlust, Gynäkomastie, Impotenz und allergische Reaktionen auftreten.
2.8.6 Gestagene
Megestrol MEGACE®
(8)
Gestronon DEPOSTAT® (8)
Medroxyprogesteronacetat CLINOFEM® (5), CLINOVIR®, FARLUTAL® (7)
Megrestrolacetat MEGESTAT® (7)
Dydrogesteron DUPHASTON® (5)
Medrogeston PROTHIL® (5)
Die Progesteronanaloga supprimieren über den bereits erwähnten Hypothalamisch-Hypophysären-Regelkreis
die Östrogenproduktion und sind somit bei östrogensensiblen Mammakarzinomen
indiziert. Als Nebenwirkungen können depressive Verstimmung, Akne, Müdigkeit,
und Libidoverlust auftreten.
2.8.7 Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga
Buserelin PROFACT®
(7), SUPREFACT® (8)
Goserelin ZOLADEX DEPOT® (7,8)
Leuprorelin CARCINIL® (7), LUCRIN DEPOT® (8), ENANTONE® (5)
Triptorelin DECAPEPTYL®, DECAPEPTYL DEPOT® (8)
Zu Beginn der Therapie führen GnRH-Analoga zu einer Stimulation der LH-
und FH-Synthese mit konsekutivem Anstieg der Sexualhormone. Nach ungefähr
2-3 Wochen kommt es zu einer Rezeptorresistenz auf der Ebene der Hypophyse
(GnRH-Rezeptor Desensibilisierung, Down-Regulation) und Abnahme der Sexualhormone.
Eine Erniedrigung des Testosteronblutspiegels auf diese Weise ist z.B.
beim Prostatakarzinom von therapeutischer Bedeutung. Am Anfang der Therapie
sollten diese Substanzen jedoch wegen der vorübergehenden Testosteronspiegelerhöhung
mit Androgen-Antagonisten kombiniert werden. Als Nebenwirkungen können
Potenzstörungen, Hitzewallungen und Thromboseneigung auftreten.
2.8.8 Aromathasehemmer
Aminoglutethimid
ORIMETEN®, RODAZOL® (8)
Formestan LENTARON DEPOT® (8)
Letrozol FEMARA® (12)
Anastrozol ARIMIDEX® (8)
Aromatasehemmer hemmen das Enzym Aromatase, welches für die extragonadale
Östrogenproduktion/Umwandlung verantwortlich ist. Es kommt zu verminderten
Östrogenblutspiegeln, was vor allem bei der Therapie östrogensensibler
Mammakarzinome ausgenutzt wird. Als Nebenwirkungen können Müdigkeit, Unruhe,
depressive Verstimmung, Erbrechen und Hypotonie auftreten.
2.9 Andere Substanzen
2.9.1 Asparaginase
Asparaginase ASPARAGINASE
MEDAC® (7), ERWINASE® (5,7,8), ELSPAR® (6,8), KIRDROLASE® (8)
Das Enzym Asparaginase katabolisiert die Hydrolyse der nicht essentiellen
Aminosäure L-Asparagin in L-Asparaginsäure und Ammoniak. Der Mangel an
dieser Aminosäure supprimiert die Proteinsynthese der Tumorzelle. Asparaginase
findet in der Therapie Akuter Myeloischer Leukämie Anwendung. Zu den möglichen
Nebenwirkungen gehören Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Gerinnungsstörungen,
Neurotoxizität und allergische Reaktionen (13).
2.9.2 Miltefosin
Miltefosin MILTEX® (8)
Miltefosin ist ein Phospholipidderivat, welches die strukturelle und funktionelle Zellmembranintegrität stört und Apoptose induziert. Genauer Mechanismus ist unklar. Es wird zur lokalen Behandlung von Hautmetastasen des Mammakarzinoms benutzt. Als Nebenwirkungen können Hautirritationen entstehen.
2.9.3 Interferone und Interleukine
Interferon-alpha
INTRON A®, ROFERON® (5,6), ALFERON® (6)
Interleukin-2
Interferone wirken stark antiproliferativ (hemmen Wachstum und Zellteilung)
und verstärken das Auftreten von Zelloberflächenantigenen (Oberflächenmerkmalen)
an den Zielzellen. Sie werden vor allem bei Chronisch Myeloischer Leukämie,
Lymphomen und malignen Melanomen verwendet. Zu ihren Nebenwirkungen gehören
Fieber, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Leukozytopenie und Thrombozytopenie.
Interleukine sind interzelluläre Botenstoffe mit der Aufgabe, Immunzellen
in Bereitschaft zu versetzen und zur Proliferation und Reifung anzuregen.
Sie dienen somit der allgemeinen Stärkung der Immunabwehr (auch Tumorabwehr).
2.9.4 Monoklonale Imunglobuline
Monoklonale Immunglobuline dienen spezieller und allgemeiner Immunabwehr als Markersubstanzen für bestimmte Oberflächenantigene. Sie dienen somit der Stärkung der Immunabwehr und somit der Tumorabwehr.
2.9.5 Hydroxyharnstoff
Hydroxyharnstoff
LITALIR® (7), HYDREA®
Hydroxyharnstoff hemmt das Enzym Ribonukleotid-Reduktase, welches die
notwendigen Nukleotide für die DNS-Synthese herstellt. Es findet in der
Therapie von Leukämien Anwendung. Als Nebenwirkungen können Knochenmarksuppression,
Übelkeit, Erbrechen, Nephrotoxizität, und Haarausfall auftreten.